Оценка эффективности остеорегенерации при использовании rhBMP-2 и костного аллографта на модели дефекта бедренной кости у кроликов

Цель. Гистологическая и гистоморфометрическая оценка процессов регенерации костной ткани, при использовании костного аллографта заготовленного по Марбургской системе костного банка в сочетании с rhBMP-2 на модели бедренного дефекта у кролика.

Материалы и методы. В 2 группах экспериментальных животных, по 24 испытуемых (кроликов)в каждой, в дистальном метафизе бедренной кости формировали дефект диаметром 5 мм. В группе 1 (AG+rhBMP-2) дефект заполняли костным аллографтом в сочетании с rhBMP-2, во группе 2 (AG) дефект заполняли костным аллографтом без дополнительных препаратов. Далее проводилась гистологическая и статистическая обработка полученных данных.

Результаты. На 14 сут в группе AG+rhBMP-2 новообразованная костная ткань составила 34.75±5.67% от общей площади дефекта кортикальной пластинки. На 30 сут в группе AG+rhBMP-2 закрытие дефекта кортикальной пластинки составило 79.12±14.32%, новообразованная костная ткань закрывала 80.75% длины и 71.37% толщины кортикальной пластинки. На 60 сут в группе AG+rhBMP-2 новообразованная костная ткань закрывала общую площадь дефекта кортикальной пластинки на 64.50±27.73%, длину – на 62%, толщину – на 65.25%.

Обсуждение. Результаты свидетельствуют об ускорении остеорегенерации на ранних этапах восстановления костной пластинки в группе AG+rhBMP-2, однако результаты, полученные к 60 сут, были крайне неоднородными, что указывало на диссенергичное влияние rhBMP-2 на мезенхимальные клетки-предшественники и связанный с этим избыточный резорбтивный эффект rhBMP-2 в некоторых случаях.

Заключение. Применение костного аллографта в сочетании с rhBMP-2 на поздних этапах регенерации костной ткани приводит к неудовлетворительным результатам, что проявляется в виде высокой неоднородности получаемых данных, среди которыхв значительной части случаев не происходит достаточного закрытия дефекта новообразованной костной тканью.

1. Molina C.S., Stinner D.J., Obremskey W.T. Treatment of traumatic segmental long-bone defects: A critical analysis review. JBJS Rev. 2014; 2: e1.

2. Cha H.S., Kim J.W., Hwang J.H. и др. Frequency of bone graft in implant surgery. Maxillofac. Plast. Reconstr. Surg. 2016; 38: 19. https://doi.org/10.1186/s40902-016-0064-2

3. Dimitriou R., Jones E., McGonagle D., Giannoudis P.V. Bone regeneration: current concepts and future directions. BMC Med. 2011; 9: 66. doi: 10.1186/1741-7015-9-66.

4. Engh G.A., Ammeen D.J. Bone loss with revision total knee arthroplasty: defect classification and alternatives for reconstruction. Instr. Course Lect. 1999; 48: 167-75.

5. Myeroff C, Archdeacon M. Autogenous bone graft: donor sites and techniques. J. Bone Joint Surg. Am. 2011; 93 (23): 2227-2236. doi: 10.2106/JBJS.J.01513

6. Jensen A.T., Jensen S.S, Worsaae N. Complications related to bone augmentation procedures of localized defects in the alveolar ridge. A retrospective clinical study. Oral Maxillofac. Surg. 2016; 20: 115-122. https://doi.org/10.1007/s10006-016-0551-8

7. Ahlmann E., Patzakis M., Roidis N., Shepherd L., Holtom P. Comparison of anterior and posterior iliac crest bone graft in terms of harvest-site morbidity and functional outcomes. J. Bone. Joint Surg. Am. 2002; 84 (5): 716-720. https://doi.org/10.1302/0301-620X.84B5.12571

8. St. John T.A., Vaccaro A.R., Sah A.P., Schaefer M., Berta S.C., Albert T., Hilibrand A. Physical and monetary costs associated with autogenous bone graft harvesting. Am. J. Orthop. 2003; 32 (1): 18-23.

9. Lee O.S., Lee K.J., Lee Y.S. Comparison of bone healing and outcomes between allogenous bone chip and hydroxyapatite chip grafts in open wedge high tibial osteotomy. J. Mater. Sci. Mater. Med. 2017; 28 (12): 189. https://doi.org/10.1007/s10856-017-5998-0

10. Lee S.S., So S.Y., Jung E.Y., Seo M., Lee B.H., Shin H., Wang J.H. The efficacy of porous hydroxyapatite chips as gap filling in open-wedge high tibial osteotomy in terms of clinical, radiological, and histological criteria. Knee. 2020; 27 (2): 436-443. https://doi.org/10.1016/j.knee.2019.12.008

11. Giannoudis P.V., Dinopoulos H., Tsiridis E.Bone substitutes: an update. Injury. 2005; 36 (Suppl. 3): 20-27.

12. Saginova D., Tashmetov E., Tuleubaev B., Kamyshanskiy Y., Davanov Sh. Effect of Platelet-rich Plasma Combined with Marburg Bone Bank-prepared Bone Graft in Rabbit Bone Defect Model. Shiraz E-Medical Journal. 2023; 24 (9): e136960. https://doi.org/10.5812/semj-136960

13. Gianulis E., Wetzell B., Scheunemann D., Gazzolo P., Sohoni P., Moore M.A., Chen J. Characterization of an advanced viable bone allograft with preserved native bone-forming cells. Cell Tissue Bank. 2023; 24 (2): 417-434. https://doi.org/10.1007/s10561-022-10044-2

14. Brydone A.S., Meek D., Maclaine S. Bone grafting, orthopaedic biomaterials, and the clinical need for bone engineering. Proc. Inst. Mech. Eng. H. 2010; 224 (12): 1329-1343. https://doi.org/10.1243/09544119JEIM770

15. Finkemeier C.G. Bone-grafting and bone-graft substitutes. J. Bone Joint Surg. Am. 2002; 84 (3): 454- 464.

16. García-Gareta E., Coathup M.J., Blunn G.W. Osteoinduction of bone grafting materials for bone repair and regeneration. Bone. 2015; 81: 112-121. https://doi.org/10.1016/j.bone.2015.07.007

17. Giannoudis P.V., Einhorn T.A. Bone morphogenetic proteins in musculoskeletal medicine. Injury. 2009; 40 (Suppl. 3): 1-3.

18. Dimitriou R., Tsiridis E., Giannoudis P.V.Current concepts of molecular aspects of bone healing. Injury. 2005; 36 (12): 1392-1404. https://doi.org/10.1016/j.injury.2005.07.019

19. Saab M., Hildebrand F., Martel B., Blanchemain N. Osteoinductive Bone Morphogenic Protein, Collagen Scaffold, Calcium Phosphate Cement, and MagnesiumBased Fixation Enhance Anterior Cruciate Ligament Tendon Graft to Bone Healing In Animal Models: A Systematic Review. Arthroscopy. 2023; 39 (2): 529-548. https://doi.org/10.1016/j.arthro.2022.05.011

20. Afewerki S., Bassous N., Harb S., Palo-Nieto C., Ruiz-Esparza G.U., Marciano F.R., Webster T.J., Furtado A.S.A., Lobo A.O. Advances in dual functional antimicrobial and osteoinductive biomaterials for orthopaedic applications. Nanomedicine. 2020; 24: 102143. https://doi.org/10.1016/j.nano.2019.102143

21. Jara Uribe F., Cantín M., Alister J.P., Vilos C., Fariña R., Olate S. Bone morphogenetic protein and its option as an alveolar cleft treatment. International Journal of Morphology. 2017; 35 (1): 310-318. https://doi.org/10.4067/S0717-95022017000100049

22. Dimitriou R., Jones E., McGonagle D., Giannoudis P.V. Bone regeneration: current concepts and future directions. BMC Med. 2011; (9): 66. https://doi.org/10.1186/1741-7015-9-66

23. Katagiri T., Watabe T. Bone Morphogenetic Proteins. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2016; 8 (6): a021899. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a021899

24. Chen G., Deng C., Li Y.P. TGF-β and BMP signaling in osteoblast differentiation and bone formation. Int. J. Biol. Sci. 2012; 8 (2): 272-88. https://doi.org/10.7150/ijbs.2929

25. Kim S.H., Choi H.J., Yoon D.S., Son C.N. Serial administration of rhBMP-2 and alendronate enhances the differentiation of osteoblasts. Int. J. Rheum. Dis. 2021; 24 (10): 1266-1272. https://doi.org/10.1111/1756-185X.14189

26. Zhou L., Wang J., Mu W. BMP-2 promotes fracture healing by facilitating osteoblast differentiation and bone defect osteogenesis. Am. J. Transl. Res. 2023; 15 (12): 6751-6759

27. Sales P.H.D.H., Oliveira-Neto O.B., de Lima F.J.C., Carvalho A.A.T., Leão J.C. Effectiveness of rhBMP-2 versus iliac autogenous bone graft in reconstructive surgery of cleft patients: an umbrella review. Br. J. Oral. Maxillofac. Surg. 2022; 60 (6): 723-730. https://doi.org/10.1016/j.bjoms.2021.12.001

28. Gonzaga M.G., Dos Santos Kotake B.G., de Figueiredo F.A.T., Feldman S., Ervolino E., Dos Santos M.C.G., Issa J.P.M. Effectiveness of rhBMP-2 association to autogenous, allogeneic, and heterologous bone grafts. Microsc. Res. Tech. 2019; 82 (6): 689-695. https://doi.org/10.1002/jemt.23215

29. Fuchs T., Stolberg-Stolberg J., Michel P.A., Garcia P., Amler S., Wähnert D., Raschke M.J. Effect of Bone Morphogenetic Protein-2 in the Treatment of Long Bone Non-Unions. J. Clin. Med. 2021; 10 (19): 4597. https://doi.org/10.3390/jcm10194597

30. Saginova D., Tashmetov E., Kamyshanskiy Y., Tuleubayev B., Rimashevskiy D. Evaluation of Bone Regenerative Capacity in Rabbit Femoral Defect Using Thermally Disinfected Bone Human Femoral Head Combined with Platelet-Rich Plasma, Recombinant Human Bone Morphogenetic Protein 2, and Zoledronic Acid. Biomedicines. 2023. 16; 11 (6): 1729. https://doi.org/10.3390/biomedicines11061729

31. The Code of the Republic of Kazakhstan on the health of the people and the healthcare system. Chapter 24. Donation and Transplantation. https://adilet.zan.kz/eng/docs/K2000000360

32. Order of the Minister of Health and Social Development of the Republic of Kazakhstan «On the approval of the rules for the formation and maintenance of registers of tissue recipients (part of the tissue) and (or) organs (part of the organs), as well as tissue donors (part of the tissue) and (or) organs (part of organs), hematopoietic stem cells». https://adilet.zan.kz/rus/docs/V1500011477

33. Pruss A., Seibold M., Benedix F., Frommelt L. Validation of the Marburg bone bank system for thermodisinfection of allogenic femoral head transplants using selected bacteria, fungi, and spores. Biologicals. 2003; 31 (4): 287-294. https://doi.org/10.1016/j.biologicals.2003.08.002.

34. Başdelioğlu K., Meriç G., Sargın S., Atik A., Ulusal A.E., Akseki D. The effect of platelet-rich plasma on fracture healing in long-bone pseudoarthrosis. Eur. J. Orthop. Surg. Traumatol. 2020; 30 (8): 1481-1486. https://doi.org/10.1007/s00590-020-02730-2

35. Cruz-Orive L.M., Weibel E.R. Recent stereological methods for cell biology: a brief survey. Am. J. Physiol. 1990; 258 (4): 148-156.

36. Chiu Y.L., Luo Y.L., Chen Y.W., Wu C.T., Periasamy S., Yen K.C. Regenerative Efficacy of supercritical carbon dioxide-derived bone graft putty in rabbit bone defect model. Biomedicines. 2022; 10 (11): 2802.

37. Burkitt H.G., Young B., Wheater J.W. Wheater’s Functional Histology: A Text and Colour Atlas. New York: Churchill Livingstone; 2015: 407.

38. Dempster D.W., Compston J.E., Drezner M.K., Glorieux F.H., Kanis J.A., Malluche H. Standardized nomenclature, symbols, and units for bone histomorphometry: a 2012 update of the report of the ASBMR Histomorphometry Nomenclature Committee. J. Bone Miner. Res. 2013; 28 (1): 2-17.

39. Parfitt A.M. Bone histomorphometry: proposed system for standardization of nomenclature, symbols, and units. Calcif. Tissue Int. 1988; 42 (5): 284-286. https://doi.org/10.1007/BF02556360

40. Compston J. Bone histomorphometry. In: Arnett T.R., Henderson B. Methods in bone biology. London, England: Chapman & Hall; 1998: 177-199. https://doi.org/10.1007/978-0-585-38227-2

41. Zhu L., Liu Y., Wang A., Zhu Z., Li Y., Zhu C., Che Z., Liu T., Liu H., Huang L. Application of BMP in Bone Tissue Engineering. Front Bioeng Biotechnol. 2022; 10: 810880. https://doi.org/10.3389/fbioe.2022.810880

42. Wu M., Chen G., Li Y.P. TGF-β and BMP signaling in osteoblast, skeletal development, and bone formation, homeostasis and disease. Bone Res. 2016; 4: 16009. https://doi.org/10.1038/boneres.2016.9

43. Koseki T., Gao Y., Okahashi N., Murase Y., Tsujisawa T., Sato T., Nishihara T. Role of TGF-β family in osteoclastogenesis induced by RANKL. Cellular Signalling. 2002; 14 (1): 31-36. https://doi.org/10.1016/s0898-6568(01)00221-2

44. Kaneko H., Arakawa T., Mano H., Kaneda T., Ogasawara A., Nakagawa M., Toyama Y., Yabe Y., Kumegawa M., Hakeda Y. Direct stimulation of osteoclastic bone resorption by bone morphogenetic protein (BMP)-2 and expression of BMP receptors inmature osteoclasts. Bone. 2000; 27: 479-486.

45. Miao X., Yuan J., Wu J., Zheng J., Zheng W., Wang F., Wang C., Li X., Liu S., Shi Z., Li J. Bone Morphogenetic Protein-2 Promotes Osteoclasts-mediated Osteolysis via Smad1 and p65 Signaling Pathways. Spine. 2021; 46 (4): E234-E242. https://doi.org/10.1097/BRS.0000000000003770

46. Toth J.M., Boden S.D., Burkus J.K., Badura J.M., Peckham S.M., McKay W.F. Short-term osteoclastic activity induced by locally high concentrations of recombinant human bone morphogenetic protein-2 in a cancellous bone environment. Spine. 2009; 34 (6): 539- 550. https://doi.org/10.1097/BRS.0b013e3181952695