Анализ вклада полиморфизмов генов системы гемостаза и генов фолатного цикла в генетическую предрасположенность к развитию тромбозов у пациентов с Ph-негативными миелопролиферативными неоплазиями в Республике Узбекистан

Тромботические осложнения нередко осложняют течение основного заболевания у больных хронической миелопролиферативной неоплазией. Однако тромбоэмболическое состояние отмечается не у всех больных.

Целью исследования стала оценка частоты носительства полиморфных генов свертывающей системы крови и генов метаболизма фолатов и вклада генетических вариантов в развитие тромбозов у пациентов с хронической Ph-негативной миелопролиферативной неоплазией (ХМПН).

Материалы и методы. Молекулярно-генетическое тестирование на наличие генетических вариантов с оценкой частоты их встречаемости и аллельной нагрузки было проведено у 142 пациентах с ХМПН. Исследовались полиморфизмы генов фолатного цикла – A2756G (Asp919Gly) гена MTR, C677T (Ala22Val) гена MTHFR, A66G (ILe22Met) гена MTRR (rs1801394), а также мутаций генов факторов свертывания крови – G( 455)A гена FGB, G20210A гена F2, G10976A (Arg353Gln) гена F7, G1691A (Arg506Gln) гена F5. Исследование проводилось методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени; биологическим материалом для теста служила цельная кровь.

Результаты и обсуждение. Исследование показало, что лишь 6 из 50 (12%) пациентов с тромботическими осложнениями не имели изменений в изучаемых генах, тогда как у 88% пациентов был обнаружен тот или иной генотипический вариант, что может свидетельствовать о высокой вероятности вовлечения наследственного генетического фактора в развитие гиперкоагуляции и тромботических осложнений у больных ХМПН.

Выводы. Всестороннее исследование роли, взаимодействия и условий функционирования генов, контролирующих процессы свертывания крови у больных Ph-отрицательными ХМПН, позволит понять причины нарушений системы гемостаза и разработать эффективные меры по профилактике тромботических осложнений у данной категории больных.

1. Андреенко Е. Ю. Прогностическая значимость носительства аллельных вариантов генов, контролирующих систему гемостаза, и их сочетания с традиционными факторами риска в раннем развитии ишемической болезни сердца / Е. Ю. Андреенко, Л. М. Самоходская, А. В. Ба лацкий //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2011. – Т. 10, №8. – С. 32-39.

2. Блинова Е. А. Этиология и патогенез тромбофилии /Е. А. Блинова, И. В. Гребенникова // Международный студенческий научный вестник. – 2016. – №4-2. – С.143-144.

3. Васильев С. А. Тромбозы и тромбофилии: классификация, диагностика, лечение, профилактика /С. А. Васильев, В. Л. Виноградов, А. Н. Смирнов //РМЖ. Медицинское обозрение. – 2013. – Т. 21, №17. – С. 896.

4. Воробьев А. И. Гиперкоагуляционный синдром: классификация, патогенез, диагностика, терапия /А. И. Воробьев, С. А. Васильев, В. М. Городецкий //Гематология и трансфузиология. – 2016. – №3. – С.116-122.

5. Меликян А. Л. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) /А. Л. Меликян, А. Г. Туркина, К. М. Абдулкадыров //Гематология и трансфузиология. – 2014. – Т. 59, №4. – С. 31-56.

6. Самойленко В. В. Тромбофилия: диагностика и лечение. Место и роль лабораторной диагностики //Матер. науч.-практ. конф. «Тромбозы и тромбофилии в практике врача-флеболога». – М., 2018. – C. 24-26.

7. Фетисова И. Н. Полиморфизм генов фолатного обмена и болезни человека /И. Н. Фетисова, А. С. Добролюбов, М. А. Липин //Вестник новых медицинских технологий. – 2007. – Т. Х, №1. – С. 71-74.

8. Филатова Е. А. Наследственная гематогенная тромбофилия, манифестирующая тромбоэмболией легочной артерии /Е. А. Филатова, Т. В. Есенина, К. М. Мишкурова //Амурский мед. журнал. – 2018. – №1-2 (20-21). – С. 25-29.

9. Barbosa P. R. Association between decreased vitamin levels and MTHFR, MTR and MTRR gene polymorphisms as determinants for elevated total homocysteine concentrations in pregnant women / P. R. Barbosa, S. P. Stabler, A. L. Machado //Eur. J. Clin. Nutr. – 2008. – V. 62 (8). – P. 1010-1021.

10. Butt C. Combined carrier status of prothrombin 20210A and factor XIII-A Leu34 alleles as a strong risk factor for myocardial infarction: evidence of a gene-gene interaction /C. Butt, H. Zheng, E. Randell //Blood. – 2021. – V. 102, №4. – P. 1558-1559.

11. Cai B. Genetic variant in MTRR, but not MTR, is associated with risk of congenital heart disease: an integrated meta-analysis /B. Cai, T. Zhang, R. Zhong //PLoS One. – 2014. – V. 9 (3). – e89609.

12. Duangnapasatit D. Clinical Manifestations and Risk Factors for Complications of Philadelphia Chromosome-Negative Myeloproliferative Neoplasms /D. Duangnapasatit, E. Rattarittamrong, T. Rattanathammethee //Asian Pac. J. Cancer. Prev. – 2015. – V.16 (12). – P. 5013-5018.

13. Feix A. Methionine synthase reductase MTRR 66A>G has no effect on total homocysteine, folate, and Vitamin B12 concentrations in renal transplant patients /A. Feix, W. C. Winkelmayer, C. Eberle // Atherosclerosis. – 2004. – V. 174. – P. 43-48.

14. Kurzawińska G. Genetic conditioned changes in activity of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) and recurrent miscarriages / G. Kurzawińska, A. Seremak-Mrozikiewicz, K. Drews //Ginekol. Pol. – 2009. – V. 80 (10). – P. 762-767.

15. Mahmoodi B. K. Venous thromboembolism and predictive value of screening asymptomatic relatives of patients with hereditary deficiencies of protein S, protein C or antithrombin /B. K. Mahmoodi, J-L. P. Brouwer, M. K. Ten Kate //J. Thromb. Haemost. – 2018. – V. 8 (6). – P. 1193-1200.

16. Martiskainen M. Fibrinogen gene promoter -455 A allele as a risk factor for lacunar stroke / M. Martiskainen, T. Pohjasvaara, J. Mikkelsson // Stroke. – 2020. – V. 34, №4. – P. 886-891.

17. Noori N. Are polymorphisms in MTRR A66G and MTHFR C677T genes associated with congenital heart diseases in Iranian population? /N. Noori, E. Miri-Moghaddam, A. Dejkam //Caspian J. Intern. Med. – 2017. – V. 8 (2). – P. 83-90.

18. Pishva S. R. Analysis of MTHFR and MTRR Gene Polymorphisms in Iranian Ventricular Septal Defect Subjects /S. R. Pishva, R. Vasudevan, A. Etemad //Int. J. Mol. Sci. – 2013. – V. 14 (2). – P. 2739-2752.

19. Ramzi M. Coagulation factor VII gene polymorphisms and cardiovascular diseases in Iranian population /M. Ramzi, N. Cohan, M. Yavarian //J. Indian College of Cardiology. – 2013. – V. 3, №1. – P. 6-8.

20. Rosendaal F. R. A common prothrombin variant (20210 G to A) increases the risk of myocardial infarction in young women /F. R. Rosendaal, D. S. Siscovick, S. M. Schwartz //Blood. – 2017. – V. 90, №5. – P. 1747-1750.

21. Semmler A. Homocysteine plasma levels in patients treated with antiepileptic drugs depend on folate and vitamin B12 serum levels, but not on genetic variants of homocysteine metabolism / A. Semmler, S. Moskau-Hartmann, B. Stoffel-Wagner //Clin. Chem. Lab. Med. – 2013. – V. 51(3). – P. 665-669.

22. Szotowski B. Procoagulant soluble tissue factor is released from endothelial cells in response to inflammatory cytokines /B. Szotowski, S. Antoniak, W. Poller //Cir. Res. – 2019. – V. 12. – P. 1233-1239.

23. Yu D. Association between methionine synthase reductase A66G polymorphism and the risk of congenital heart defects: evidence from eight casecontrol studies /D. Yu, L. Yang, S. Shen //Pediatr. Cardiol. – 2014. – V. 35 (7). – P. 1091-1098.