Аллельные частоты однонуклеотидных полиморфизмов, ассоциированных с колоректальным раком, в казахской популяции Центрального Казахстана

Цель. Оценить аллельные частоты однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП), ассоциированных с риском развития колоректального рака (КРР), в казахской популяции Центрального Казахстана и сопоставить полученные результаты с международными референсными данными.

Материалы и методы. В исследование были включены 97 условно здоровых лиц без установленного КРР и семейного анамнеза злокачественных новообразований, определявшие себя, своих биологических родителей, а также бабушек и дедушек по материнской и отцовской линии как казахов. Генотипирование выполняли методом TaqMan OpenArray. После контроля пропусков данных и проверки соответствия распределения генотипов закону Харди – Вайнберга проводили гармонизацию с данными 1000 Genomes Project Phase 3. Популяционное положение локальной выборки оценивали методом анализа главных компонент и иерархической кластеризации. Для каждого ОНП рассчитывали абсолютные разности частот аллелей локальной группы относительно референсных суперпопуляций Евразии и определяли ближайшую референсную суперпопуляцию. Статистические выбросы исключали по правилу Тьюки. В итоговый анализ были включены 55 ОНП.

Результаты и обсуждение. Анализ главных компонент показал промежуточное положение локальной группы в евразийском генетическом пространстве, преимущественно между европейской и восточноазиатской суперпопуляциями. При иерархической кластеризации локальная группа была представлена во всех четырех кластерах, преимущественно распределяясь между двумя со смешанным популяционным составом. Частотный профиль исследованных ОНП характеризовался выраженной локус-зависимой вариабельностью. Для 29 из 55 ОНП (52,7%) абсолютное различие частот с ближайшей референсной суперпопуляцией не превышало 0,025, тогда как для 12 вариантов (21,8%) оно составляло более 0,05. Наиболее близкой суперпопуляцией для 19 ОНП являлась EAS, для 18 – EUR и для 18 – SAS.

Выводы. Результаты согласуются с представлениями о смешанном характере казахской популяции и демонстрируют локус-зависимую мозаичность частотного профиля исследованной панели ОНП. Практически равное распределение сходства с евразийскими суперпопуляциями указывает на отсутствие единственной референсной суперпопуляции, наиболее близкой к локальной выборке по всей панели вариантов, что необходимо учитывать при переносе результатов исследований по полногеномному поиску ассоциаций, использовании полигенных шкал риска и планировании медикогенетических исследований.

1. Sung H., Filho A.M., Laversanne M. Global cancer statistics 2024: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 34 cancers in 186 countries. CA A Cancer J. Clinicians. 2026; 76 (4): e70090. https://doi.org/10.3322/caac.70090

2. Yamagishi H., Kuroda H., Imai Y., Hiraishi H. Molecular pathogenesis of sporadic colorectal cancers. Chin. J. Cancer. 2016; 35 (1): 4. https://doi.org/10.1186/s40880-015-0066-y

3. Li J., Ma X., Chakravarti D., Shalapour S., DePinho R.A. Genetic and biological hallmarks of colorectal cancer. Genes Dev. 2021; 35 (11-12): 787820. https://doi.org/10.1101/gad.348226.120

4. Matsuda T., Fujimoto A., Igarashi Y. Colorectal cancer: epidemiology, risk factors, and public health strategies. Digestion. 2025; 106 (2): 91-99. https://doi.org/10.1159/000543921

5. Sawicki T., Ruszkowska M., Danielewicz A., Niedźwiedzka E., Arłukowicz T., Przybyłowicz K.E. A review of colorectal cancer in terms of epidemiology, risk factors, development, symptoms and diagnosis. Cancers. 2021; 13 (9): 2025. https://doi.org/10.3390/cancers13092025

6. Приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан от 16 марта 2011 года №145. «О внесении изменений в приказ и. о. Министра здравоохранения Республики Казахстан от 10 ноября 2009 года №685 «Об утверждении Правил проведения профилактических медицинских осмотров целевых групп населения». https://adilet.zan.kz/rus/docs/V1100006902

7. Cui R., Okada Y., Jang S.G. Common variant in 6q26-q27 is associated with distal colon cancer in an Asian population. Gut. 2011; 60 (6): 799-805. https://doi.org/10.1136/gut.2010.215947

8. Peters U., Jiao S., Schumacher F.R. Identification of genetic susceptibility loci for colorectal tumors in a genome-wide meta-analysis. Gastroenterology. 2013; 144 (4): 799-807. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2012.12.020

9. Jia W.H., Zhang B., Matsuo K., Shin A., Xiang Y.B., Jee S.H., Kim D.H., Ren Z., Cai Q., Long J., et al. Genome-wide association analyses in East Asians identify new susceptibility loci for colorectal cancer. Nat. Genet. 2013; 45 (2): 191-196. https://doi.org/10.1038/ng.2505

10. Zhang B., Jia W.H., Matsuda K., Kweon S.S., Matsuo K., Xiang Y.B., Shin A., Jee S.H., Kim D.H., Cai Q., et al. Large-scale genetic study in East Asians identifies six new loci associated with colorectal cancer risk. Nat. Genet. 2014; 46 (6): 533-542. https://doi.org/10.1038/ng.2985

11. Al-Tassan N.A., Whiffin N., Hosking F.J. A new GWAS and meta-analysis with 1000Genomes imputation identifies novel risk variants for colorectal cancer. Sci. Rep. 2015; 5 (1): 10442. https://doi.org/10.1038/srep10442

12. Schumacher F.R., Schmit S.L., Jiao S. Genome-wide association study of colorectal cancer identifies six new susceptibility loci. Nat. Commun. 2015; 6 (1): 7138. https://doi.org/10.1038/ncomms8138

13. Zeng C., Matsuda K., Jia W.H. Identification of susceptibility loci and genes for colorectal cancer risk. Gastroenterology. 2016; 150 (7): 1633-1645. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2016.02.076

14. Schmit S.L., Edlund C.K., Schumacher F.R. Novel common genetic susceptibility loci for colorectal cancer. Journal of the National Cancer Institute. 2019; 111 (2): 146-157. https://doi.org/10.1093/jnci/djy099

15. Law P.J., Timofeeva M., Fernandez-Rozadilla C., et al. Association analyses identify 31 new risk loci for colorectal cancer susceptibility. Nat. Commun. 2019; 10 (1): 2154. https://doi.org/10.1038/s41467-019-09775-w

16. Hofer P., Hagmann M., Brezina S., et al. Bayesian and frequentist analysis of an Austrian genome-wide association study of colorectal cancer and advanced adenomas. Oncotarget. 2017; 8 (58): 98623-98634. https://doi.org/10.18632/oncotarget.21697

17. Tanikawa C., Kamatani Y., Takahashi A., et al. GWAS identifies two novel colorectal cancer loci at 16q24.1 and 20q13.12. Carcinogenesis. 2018;39(5):652-660. https://doi.org/10.1093/carcin/bgy026

18. Fernandez-Rozadilla C., Timofeeva M., Chen Z., et al. Deciphering colorectal cancer genetics through multi-omic analysis of 100,204 cases and 154,587 controls of European and East Asian ancestries. Nat. Genet. 2023; 55 (1): 89-99. https://doi.org/10.1038/s41588-022-01222-9

19. Lu X., Cao M., Han S., Yang Y., Zhou J. Colorectal cancer risk genes are functionally enriched in regulatory pathways. Sci. Rep. 2016; 6 (1): 25347. https://doi.org/10.1038/srep25347

20. Montazeri Z., Li X., Nyiraneza C., et al. Systematic meta-analyses, field synopsis and global assessment of the evidence of genetic association studies in colorectal cancer. Gut. 2020; 69 (8): 1460-1471. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2019-319313

21. Lachance J. Disease-associated alleles in genome-wide association studies are enriched for derived low frequency alleles relative to HapMap and neutral expectations. BMC Med. Genomics. 2010; 3 (1): 57. https://doi.org/10.1186/1755-8794-3-57

22. Wang M., Gu D., Du M., et al. Common genetic variation in ETV6 is associated with colorectal cancer susceptibility. Nat. Commun. 2016; 7 (1): 11478. https://doi.org/10.1038/ncomms11478

23. Schmit S.L., Schumacher F.R., Edlund C.K., et al. Genome-wide association study of colorectal cancer in Hispanics. CARCIN. 2016; 37 (6): 547-556. https://doi.org/10.1093/carcin/bgw046

24. Tanskanen T., Van Den Berg L., Välimäki N., et al. Genome‐wide association study and meta‐analysis in Northern European populations replicate multiple colorectal cancer risk loci. Intl. Journal of Cancer. 2018; 142 (3): 540-546. https://doi.org/10.1002/ijc.31076

25. Lu Y., Kweon S.S., Tanikawa C., et al. Large-scale genome-wide association study of East Asians identifies loci associated with risk for colorectal cancer. Gastroenterology. 2019; 156 (5): 14551466. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.11.066

26. Lu Y., Kweon S.S., Cai Q., et al. Identification of novel loci and new risk variant in known loci for colorectal cancer risk in East Asians. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2020; 29 (2): 477-486. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-19-0755

27. Wong M.C., Ding H., Wang J., Chan P.S., Huang J. Prevalence and risk factors of colorectal cancer in Asia. Intest. Res. 2019; 17 (3): 317-329. https://doi.org/10.5217/ir.2019.00021

28. Park S.L., Cheng I., Haiman C.A. Genome-wide association studies of cancer in diverse populations. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2018;27(4):405-417. doi:10.1158/1055-9965.EPI-17-0169

29. He J., Wilkens L.R., Stram D.O., et al. Generalizability and epidemiologic characterization of eleven colorectal cancer GWAS hits in multiple populations. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2011; 20 (1): 70-81. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-10-0892

30. Marigorta U.M., Navarro A. High trans-ethnic replicability of GWAS results implies common causal variants. PLoS Genet. 2013; 9 (6): e1003566. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1003566

31. Hong J., Lunetta K.L., Cupples L.A., Dupuis J., Liu C. Evaluation of a two‐stage approach in trans‐ethnic meta‐analysis in genome‐wide association studies. Genetic Epidemiology. 2016; 40 (4): 284-292. https://doi.org/10.1002/gepi.21963

32. Lin M., Park D.S., Zaitlen N.A., Henn B.M., Gignoux C.R. Admixed populations improve power for variant discovery and portability in genome-wide association studies. Front Genet. 2021; 12: 673167. https://doi.org/10.3389/fgene.2021.673167

33. Mägi R., Horikoshi M., Sofer T., et al. Trans-ethnic meta-regression of genome-wide association studies accounting for ancestry increases power for discovery and improves fine-mapping resolution. Human Molecular Genetics. 2017; 26 (18): 3639-3650. https://doi.org/10.1093/hmg/ddx280

34. Shi H., Gazal S., Kanai M., et al. Population-specific causal disease effect sizes in functionally important regions impacted by selection. Nat. Commun. 2021; 12 (1): 1098. https://doi.org/10.1038/s41467-021-21286-1

35. Seidualy M., Blazyte A., Jeon S., et al. Decoding a highly mixed Kazakh genome. Hum. Genet. 2020; 139 (5): 557-568. https://doi.org/10.1007/s00439-020-02132-8

36. Kairov U., Molkenov A., Sharip A., et al. Whole-genome sequencing and genomic variant analysis of Kazakh individuals. Front Genet. 2022; 13: 902804. https://doi.org/10.3389/fgene.2022.902804

37. Xie T., Shen C., Liu C., et al. Ancestry inference and admixture component estimations of Chinese Kazak group based on 165 AIM-SNPs via NGS platform. J. Hum. Genet. 2020; 65 (5): 461-468. https://doi.org/10.1038/s10038-020-0725-y

38. Liu Q., Luo L., Liang Q., et al. Efficiency of ancestral inference and characterization of genetic structure of Chinese Kazakh group with a novel InDel panel. J. Mol. Evol. 2025; 93 (5): 682-697. https://doi.org/10.1007/s00239-025-10275-3

39. Lei C., Liu J., Zhang R., et al. Ancestral origins and admixture history of Kazakhs. Molecular Biology and Evolution. 2024; 41 (7): msae144. https://doi.org/10.1093/molbev/msae144

40. Raghavan M., Skoglund P., Graf K.E., et al. Upper Palaeolithic Siberian genome reveals dual ancestry of Native Americans. Nature. 2014; 505 (7481): 87-91. https://doi.org/10.1038/nature12736

41. Phipps A.I., Passarelli M.N., Chan A.T., et al. Common genetic variation and survival after colorectal cancer diagnosis: a genome-wide analysis. CARCIN. 2016; 37 (1): 87-95. https://doi.org/10.1093/carcin/bgv161

42. Buniello A., MacArthur J.A.L., Cerezo M., et al. The NHGRI-EBI GWAS Catalog of published genome-wide association studies, targeted arrays and summary statistics 2019. Nucleic Acids Research. 2019; 47 (D1): D1005-D1012. https://doi.org/10.1093/nar/gky1120

43. Pagel K.A., Kim R., Moad K., et al. Integrated informatics analysis of cancer-related variants. JCO Clinical Cancer Informatics. 2020; 4: 310-317. https://doi.org/10.1200/CCI.19.00132

44. McLaren W., Gil L., Hunt S.E., et al. The Ensembl Variant Effect Predictor. Genome Biol. 2016; 17 (1): 122. https://doi.org/10.1186/s13059-016-0974-4

45. Purcell S., Neale B., Todd-Brown K., et al. Plink: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses. The American Journal of Human Genetics. 2007; 81 (3): 559-575. https://doi.org/10.1086/519795

46. 1000 Genomes Project Consortium; Auton A., Brooks L.D., Durbin R.M., Garrison E.P., Kang H.M., Korbel J.O., Marchini J.L., McCarthy S., McVean G.A., Abecasis G.R. A global reference for human genetic variation. Nature. 2015; 526 (7571): 68-74. https://doi.org/10.1038/nature15393