Ұзақ COVID кезіндегі комплемент компоненттері мен гипоксияға байланысты биомаркерлердің ACE2-орталықтандырылған бойлық динамикасы

Зерттеудің мақсаты. SARS-CoV-2 инфекциясынан кейінгі 3–6 ай аралығында ACE2-нің бастапқы деңгейі мен оның өзгерістерінің комплементтің C3 және C4 компоненттері және гипоксиямен байланысты HIF-1α биомаркері деңгейлерінің өзгеруімен байланысын зерттеу.

Материалдар және әдістер. Проспективті бойлық бақылаулық зерттеуге COVID-19-дан кейін 3 және 6 айда плазма үлгілері алынған 69 пациент енгізілді. Плазмадағы ACE2, C3, C4 және HIF-1α концентрациялары иммуноферменттік талдау әдісімен анықталды. Көрсеткіштердің уақыт бойынша өзгерістері жұпталған деректерді талдау әдістері және кездейсоқ интерсепті бар аралас әсерлер модельдері арқылы бағаланды. Қосымша талдау бастапқы мәндерге түзетілген регрессиялық модельдерді, көрсеткіштер өзгерістерінің өзара байланысын бағалауды, Пирсон және Спирмен корреляциялық талдауын, сондай-ақ ACE2 траекторияларын бағалауды қамтыды. Нәтижелердің тұрақтылығы бастапқы және логарифмдік түрлендірілген мәндерді, ықпалды бақылауларды талдауды, траекториялардың баламалы шекті мәндерін және ACE2-нің зерттеушілік сызықтық емес модельдерін қолдану арқылы тексерілді. Алдын ала белгіленген гипотезалар топтары үшін жалған ашылымдар жиілігін бақылау (FDR) әдісімен көптік салыстыруларға түзету енгізілді.

Нәтижелер және талқылау. 3 және 6 ай аралығында ACE2, C3, C4 және HIF-1α көрсеткіштерінің динамикасы әртүрлі болды. Уақыт пен ACE2-нің бастапқы деңгейінің өзара әсері үш биомаркер үшін ерекшеленді: ACE2-мен байланысты ең айқын белгі C4 үшін, одан кейін C3 және HIF-1α үшін байқалды. FDR-түзетуінен кейін сызықтық өзара әсерлер статистикалық маңыздылығын сақтамағанымен, бастапқы мәндерге түзетілген қосымша талдаулар мен көрсеткіштер өзгерістерін бағалау комплемент жүйесі мен гипоксияға байланысты биомаркер динамикасының ерекшеленетінін көрсетті. Сезімталдық талдауы C4 үшін ACE2-мен күрделі, соның ішінде сызықтық емес байланыстың ең айқын белгілерін анықтады, ал HIF-1α уақыт бойынша айқын өзгергенімен, оның ACE2-мен байланысы салыстырмалы түрде әлсіз болды.

Қорытынды. Комплемент компоненттері мен гипоксияға байланысты HIF-1α биомаркері ұзақ COVID-тен кейінгі қалпына келу кезеңінде әртүрлі динамика және ACE2-мен әртүрлі байланыс көрсетті. ACE2-мен ықтимал күрделі байланыстың ең айқын белгілері C4 үшін анықталды, ал C3 пен HIF-1α басқа динамикалық ерекшеліктермен сипатталды. Нәтижелер постковидтік кезеңдегі биомаркерлер өзгерістерінің нақты биологиялық жолға байланысты екенін және оларды бірыңғай сызықтық ACE2орталықтандырылған механизммен толық түсіндіру мүмкін еместігін көрсетеді.

1. Nalbandian A., Sehgal K., Gupta A., et al. Post-acute COVID-19 syndrome. Nat. Med. 2021; 27 (4): 601-615. https://doi.org/10.1038/s41591-02101283-z

2. Davis H.E., McCorkell L., Vogel J.M., Topol E.J. Long COVID: major findings, mechanisms and recommendations. Nature Reviews Microbiology. 2023; 21 (3): 133-146. https://doi.org/10.1038/s41579-022-00846-2

3. Huang C., Huang L., Wang Y., et al. 6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital: a cohort study. The Lancet. 2023; 401 (10393): e21-e33. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)00810-3

4. Thaweethai T., Donohue S.E., Martin J.N., et al. Long COVID trajectories in the prospectively followed RECOVER-Adult US cohort. Nature Communications. 2025; 16 (1): 9557. https://doi.org/10.1038/s41467-025-65239-4

5. Evans R.A., McAuley H., Harrison E.M., et al. Physical, cognitive, and mental health impacts of COVID-19 after hospitalisation (PHOSP-COVID): a UK multicentre, prospective cohort study. The Lancet Respiratory Medicine. 2021; 9 (11): 1275-1287. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00383-0

6. Lowenstein C.J., Solomon S.D. Severe COVID-19 is a microvascular disease. Circulation. 2020; 142 (17): 1609-1611. https://doi.org/10.1161/ CIRCULATIONAHA.120.050354.

7. Nehme M., Braillard O., Chappuis F., et al. The chronification of post-COVID condition associated with neurocognitive symptoms, functional impairment and increased healthcare utilization. Scientific Reports. 2022; 12: 14505. https://doi.org/10.1038/s41598-022-18673-z

8. Aid M., Boero-Teyssier V., McMahan K., et al. Long COVID involves activation of proinflammatory and immune exhaustion pathways. Nature Immunology. 2026; 27 (1): 61-71. https://doi.org/10.1038/s41590-025-02353-x

9. Hoffmann M., Kleine-Weber H., Schroeder S., et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. 2020; 181 (2): 271-280. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052

10. Camargo S.M.R., Vuille-dit-Bille R.N., Meier C.F., Verrey F. ACE2 and gut amino acid transport. Clinical Science. 2020; 134 (21): 2823-2833. https://doi.org/10.1042/CS20200477

11. Zhou P., Yang X.L., Wang X.G., et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020; 579 (7798): 270-273. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7

12. Santos R.A.S., Sampaio W.O., Alzamora A.C., et al. The ACE2/Angiotensin-(1–7)/MAS axis of the renin-angiotensin system: focus on Angiotensin-(1–7). Physiological Reviews. 2018; 98 (1): 505-553. https://doi.org/10.1152/physrev.00023.2016

13. Java A., Apicelli A.J., Liszewski M.K., et al. The complement system in COVID-19: friend and foe? JCI Insight. 2020; 5 (15): e140711. https://doi.org/10.1172/jci.insight.140711

14. Risitano A.M., Mastellos D.C., Huber-Lang M., et al. Complement as a target in COVID-19? Nature Reviews Immunology. 2020; 20: 343-344. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0320-7

15. Ricklin D., Reis E.S., Lambris J.D. Complement in disease: a defence system turning offensive. Nature Reviews Nephrology. 2016; 12 (7): 383-401. https://doi.org/10.1038/nrneph.2016.70

16. Semenza G.L. Hypoxia-inducible factors in physiology and medicine. Cell. 2012; 148 (3): 399-408. https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.01.021

17. Palazón A., Goldrath A.W., Nizet V., Johnson R.S. HIF transcription factors, inflammation, and immunity. Immunity. 2014; 41 (4): 518-528. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.09.008

18. Su Y., Yuan D., Chen D.G., et al. Multiple early factors anticipate post-acute COVID-19 sequelae. Cell. 2022; 185 (5): 881-895. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.01.014

19. Doykov I., Hällqvist J., Gilmour K.C., et al. ‘The long tail of COVID-19’ – the detection of a prolonged inflammatory response after a SARSCoV-2 infection in asymptomatic and mildly affected patients. F1000Research. 2021; 9: 1349. https://doi.org/10.12688/f1000research.27287.2

20. Gao Y., Cai C., Adamo S., et al. Identification of soluble biomarkers that associate with distinct manifestations of long COVID. Nature Immunology. 2025; 26 (5): 692-705. https://doi.org/10.1038/s41590-025-02135-5

21. Vajdi L., Klyuyev D., Ponamareva O., Kulbayeva Z., Vajdi A., Hu B. Dynamic Neuroimmune– Endothelial Network Remodeling in Long COVID: A Longitudinal Multilayer Graph Analysis. COVID. 2026; 6: 120. https://doi.org/10.3390/covid6070120

22. World Health Organization. Clinical management of COVID-19: living guideline, 18 August 2023. – Geneva: World Health Organization; 2023: 186.

23. Benjamini Y., Hochberg Y. Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing. Journal of the Royal Statistical Society: Series B (Methodological). 1995; 57 (1): 289-300. https://doi.org/10.1111/j.2517-6161.1995.tb02031.x

24. World Medical Association. World Medical Association Declaration of Helsinki: Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects. JAMA. 2013; 310 (20): 2191-2194. https://doi.org/10.1001/jama.2013.281053

25. Yanai H., Adachi H., Hakoshima M., Katsuyama H., Sako A. The significance of endothelial dysfunction in long COVID-19 for the possible future pandemic of chronic kidney disease and cardiovascular disease. Biomolecules. 2024; 14 (8): 965. https://doi.org/10.3390/biom14080965

26. Thomas D., Noishiki C., Gaddam S., et al. CCL2-mediated endothelial injury drives cardiac dysfunction in long COVID. Nature Cardiovascular Research. 2024; 3 (10): 1249-1265. https://doi.org/10.1038/s44161-024-00543-8

27. Cervia-Hasler C., Brüningk S.C., Hoch T., et al. Persistent complement dysregulation with signs of thromboinflammation in active Long Covid. Science. 2024; 383 (6680): eadg7942. https://doi.org/10.1126/science.adg7942

28. Liew F., Efstathiou C., Fontanella S., et al. Large-scale phenotyping of patients with long COVID post-hospitalization reveals mechanistic subtypes of disease. Nature Immunology. 2024; 25 (4): 607-621. https://doi.org/10.1038/s41590-024-01778-0

29. Ceglarek L., Boyman O. Immune dysregulation in long COVID. Nature Immunology. 2024; 25: 587-589. https://doi.org/10.1038/s41590-024-01795-z

30. Notarte K.I., Catahay J.A., Velasco J.V., et al. Complement system dysregulation in the immunopathogenesis of long COVID: systematic evidence synthesis. Biomedicines. 2026; 14 (2): 439. https://doi.org/10.3390/biomedicines14020439

31. Baillie K., Davies H.E., Keat S.B.K., et al. Complement dysregulation is a prevalent and therapeutically amenable feature of long COVID. Med. 2024; 5 (3): 239-253. https://doi.org/10.1016/j.medj.2024.01.011