ACE2-центрированная продольная динамика компонентов комплемента и гипоксия-ассоциированных биомаркеров при длительном COVID

Цель исследования. Изучить связь исходного уровня ACE2 и его изменений в динамике с изменениями уровней компонентов комплемента C3 и C4 и гипоксия-ассоциированного биомаркера HIF-1α в период с 3 по 6 месяц после инфекции SARS-CoV-2.

Материалы и методы. В проспективное продольное наблюдательное исследование были включены 69 пациентов, у которых образцы плазмы крови были получены через 3 и 6 мес. после COVID-19. Концентрации ACE2, C3, C4 и HIF-1α в плазме определяли методом иммуноферментного анализа. Изменения показателей в динамике оценивали с использованием методов анализа парных данных и моделей смешанных эффектов со случайным интерсептом. Дополнительный анализ включал в себя регрессионные модели с поправкой на исходные значения, анализ взаимосвязей между изменениями показателей, корреляционный анализ Пирсона и Спирмена, а также оценку траекторий ACE2. Устойчивость результатов проверяли с использованием исходных и логарифмически преобразованных значений, анализа влиятельных наблюдений, альтернативных пороговых значений траекторий и исследовательских нелинейных моделей ACE2. Для заранее определенных групп гипотез применяли коррекцию на множественные сравнения с контролем частоты ложных открытий (FDR).

Результаты и обсуждение. В период с 3 по 6 месяц ACE2, C3, C4 и HIF-1α демонстрировали различную динамику. Характер взаимодействия времени и исходного уровня ACE2 различался для трех биомаркеров: наиболее выраженный сигнал связи с ACE2 наблюдался для C4, затем для C3 и HIF-1α. Хотя после FDR-коррекции линейные эффекты взаимодействия не сохраняли статистической значимости, дополнительные анализы с поправкой на исходные значения и анализ изменений показателей указывали на различия между динамикой компонентов системы комплемента и гипоксияассоциированного биомаркера. Анализ чувствительности показал, что наиболее выраженные признаки сложной, в том числе нелинейной, связи с ACE2 характерны для C4, тогда как HIF-1α демонстрировал выраженные изменения во времени при сравнительно слабой связи с ACE2.

Выводы. Компоненты системы комплемента и гипоксия-ассоциированный биомаркер HIF-1α характеризовались различной динамикой и неодинаковой связью с ACE2 в период восстановления после длительного COVID. Наиболее выраженные признаки потенциально сложной связи с ACE2 были выявлены для C4, тогда как C3 и HIF-1α демонстрировали иные варианты динамики. Результаты свидетельствуют о том, что изменения биомаркеров в постковидный период зависят от конкретного биологического пути и не могут быть полностью объяснены единым линейным ACE2-центрированным механизмом.

1. Nalbandian A., Sehgal K., Gupta A., et al. Post-acute COVID-19 syndrome. Nat. Med. 2021; 27 (4): 601-615. https://doi.org/10.1038/s41591-02101283-z

2. Davis H.E., McCorkell L., Vogel J.M., Topol E.J. Long COVID: major findings, mechanisms and recommendations. Nature Reviews Microbiology. 2023; 21 (3): 133-146. https://doi.org/10.1038/s41579-022-00846-2

3. Huang C., Huang L., Wang Y., et al. 6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital: a cohort study. The Lancet. 2023; 401 (10393): e21-e33. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)00810-3

4. Thaweethai T., Donohue S.E., Martin J.N., et al. Long COVID trajectories in the prospectively followed RECOVER-Adult US cohort. Nature Communications. 2025; 16 (1): 9557. https://doi.org/10.1038/s41467-025-65239-4

5. Evans R.A., McAuley H., Harrison E.M., et al. Physical, cognitive, and mental health impacts of COVID-19 after hospitalisation (PHOSP-COVID): a UK multicentre, prospective cohort study. The Lancet Respiratory Medicine. 2021; 9 (11): 1275-1287. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00383-0

6. Lowenstein C.J., Solomon S.D. Severe COVID-19 is a microvascular disease. Circulation. 2020; 142 (17): 1609-1611. https://doi.org/10.1161/ CIRCULATIONAHA.120.050354.

7. Nehme M., Braillard O., Chappuis F., et al. The chronification of post-COVID condition associated with neurocognitive symptoms, functional impairment and increased healthcare utilization. Scientific Reports. 2022; 12: 14505. https://doi.org/10.1038/s41598-022-18673-z

8. Aid M., Boero-Teyssier V., McMahan K., et al. Long COVID involves activation of proinflammatory and immune exhaustion pathways. Nature Immunology. 2026; 27 (1): 61-71. https://doi.org/10.1038/s41590-025-02353-x

9. Hoffmann M., Kleine-Weber H., Schroeder S., et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. 2020; 181 (2): 271-280. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052

10. Camargo S.M.R., Vuille-dit-Bille R.N., Meier C.F., Verrey F. ACE2 and gut amino acid transport. Clinical Science. 2020; 134 (21): 2823-2833. https://doi.org/10.1042/CS20200477

11. Zhou P., Yang X.L., Wang X.G., et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020; 579 (7798): 270-273. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7

12. Santos R.A.S., Sampaio W.O., Alzamora A.C., et al. The ACE2/Angiotensin-(1–7)/MAS axis of the renin-angiotensin system: focus on Angiotensin-(1–7). Physiological Reviews. 2018; 98 (1): 505-553. https://doi.org/10.1152/physrev.00023.2016

13. Java A., Apicelli A.J., Liszewski M.K., et al. The complement system in COVID-19: friend and foe? JCI Insight. 2020; 5 (15): e140711. https://doi.org/10.1172/jci.insight.140711

14. Risitano A.M., Mastellos D.C., Huber-Lang M., et al. Complement as a target in COVID-19? Nature Reviews Immunology. 2020; 20: 343-344. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0320-7

15. Ricklin D., Reis E.S., Lambris J.D. Complement in disease: a defence system turning offensive. Nature Reviews Nephrology. 2016; 12 (7): 383-401. https://doi.org/10.1038/nrneph.2016.70

16. Semenza G.L. Hypoxia-inducible factors in physiology and medicine. Cell. 2012; 148 (3): 399-408. https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.01.021

17. Palazón A., Goldrath A.W., Nizet V., Johnson R.S. HIF transcription factors, inflammation, and immunity. Immunity. 2014; 41 (4): 518-528. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.09.008

18. Su Y., Yuan D., Chen D.G., et al. Multiple early factors anticipate post-acute COVID-19 sequelae. Cell. 2022; 185 (5): 881-895. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.01.014

19. Doykov I., Hällqvist J., Gilmour K.C., et al. ‘The long tail of COVID-19’ – the detection of a prolonged inflammatory response after a SARSCoV-2 infection in asymptomatic and mildly affected patients. F1000Research. 2021; 9: 1349. https://doi.org/10.12688/f1000research.27287.2

20. Gao Y., Cai C., Adamo S., et al. Identification of soluble biomarkers that associate with distinct manifestations of long COVID. Nature Immunology. 2025; 26 (5): 692-705. https://doi.org/10.1038/s41590-025-02135-5

21. Vajdi L., Klyuyev D., Ponamareva O., Kulbayeva Z., Vajdi A., Hu B. Dynamic Neuroimmune– Endothelial Network Remodeling in Long COVID: A Longitudinal Multilayer Graph Analysis. COVID. 2026; 6: 120. https://doi.org/10.3390/covid6070120

22. World Health Organization. Clinical management of COVID-19: living guideline, 18 August 2023. – Geneva: World Health Organization; 2023: 186.

23. Benjamini Y., Hochberg Y. Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing. Journal of the Royal Statistical Society: Series B (Methodological). 1995; 57 (1): 289-300. https://doi.org/10.1111/j.2517-6161.1995.tb02031.x

24. World Medical Association. World Medical Association Declaration of Helsinki: Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects. JAMA. 2013; 310 (20): 2191-2194. https://doi.org/10.1001/jama.2013.281053

25. Yanai H., Adachi H., Hakoshima M., Katsuyama H., Sako A. The significance of endothelial dysfunction in long COVID-19 for the possible future pandemic of chronic kidney disease and cardiovascular disease. Biomolecules. 2024; 14 (8): 965. https://doi.org/10.3390/biom14080965

26. Thomas D., Noishiki C., Gaddam S., et al. CCL2-mediated endothelial injury drives cardiac dysfunction in long COVID. Nature Cardiovascular Research. 2024; 3 (10): 1249-1265. https://doi.org/10.1038/s44161-024-00543-8

27. Cervia-Hasler C., Brüningk S.C., Hoch T., et al. Persistent complement dysregulation with signs of thromboinflammation in active Long Covid. Science. 2024; 383 (6680): eadg7942. https://doi.org/10.1126/science.adg7942

28. Liew F., Efstathiou C., Fontanella S., et al. Large-scale phenotyping of patients with long COVID post-hospitalization reveals mechanistic subtypes of disease. Nature Immunology. 2024; 25 (4): 607-621. https://doi.org/10.1038/s41590-024-01778-0

29. Ceglarek L., Boyman O. Immune dysregulation in long COVID. Nature Immunology. 2024; 25: 587-589. https://doi.org/10.1038/s41590-024-01795-z

30. Notarte K.I., Catahay J.A., Velasco J.V., et al. Complement system dysregulation in the immunopathogenesis of long COVID: systematic evidence synthesis. Biomedicines. 2026; 14 (2): 439. https://doi.org/10.3390/biomedicines14020439

31. Baillie K., Davies H.E., Keat S.B.K., et al. Complement dysregulation is a prevalent and therapeutically amenable feature of long COVID. Med. 2024; 5 (3): 239-253. https://doi.org/10.1016/j.medj.2024.01.011