Гистологическая оценка влияния системного изотретиноина на кожу

В представленном обзоре собраны данные о гистоморфологических изменениях дермы на фоне применения изотретиноина. Проведен систематизированный поиск научных публикаций в период с января 1980 по январь 2026 г. В анализ включались оригинальные исследования, клиникоморфологические работы, экспериментальные исследования и обзорные публикации, посвященные морфологическим изменениям кожи при системной терапии изотретиноином. Релевантный поиск выдал 409 статьи, после первичного изучения для итогового анализы было отобрано 25 статей, 19 из которых направлены на изучение анти-акне эффекта и еще 6 наблюдали инволюцию признаков фотостарения на фоне применения изотретиноина. На основании анализа литературы собраны данные о гистологических изменениях кожи на фоне применения системного изотретиноина как со стороны сальных желез, так и со стороны дермы. Данные упорядочены и оформлены в единую таблицу.

Применение изотретиноина системно вызывает целый ряд изменений в коже, подтвержденных клинически и гистологически. В частности, сальные железы значительно редуцируются (до 90 %), происходит ингибирование дифференциации себоцитов. Структура желез становится удлиненной, «ячеистой» с небольшим количеством себоцитов, остающихся в центре, на базальной пластинке. Количество цитоплазмы по сравнению с размерами ядра уменьшается на 35 %, наблюдается заметное уменьшение количества незрелых клеток и никаких митотических цифр. Количество частично дифференцированных клеток очень малое, а большинство клеток зрелые и полные липидных капель. Было зафиксировано разрушение десмосом, нарушение связи между ороговевшими кератиноцитами, следовательно, микрокомедоны регрессировали, а сальные нити значительно уменьшались клинически. Фолликулярная кератинизация снизилась на 55-70 %. В комедонах заметно уменьшалось количество кожного сала и бактерий.

В контексте влияния на фотостарение были выявлены следующие гистологические изменения: значительное увеличение толщины эпидермиса, уменьшение эластоза, снижение эпидермального р53, выпрямление сосочков дермы, улучшение трофики, уменьшение воспалительного инфильтрата и снижение степени базофильной дегенерации коллагена, увеличение его плотности и концентрации. Уменьшение количества и изменения эластичных волокон: эластические волокна до лечения были более спутанными и фрагментированными, после – более фибриллярными и цельными.

1. Bagatin E., Costa C.S. The use of isotretinoin for acne - an update on optimal dosing, surveillance, and adverse effects. Expert. Rev. Clin. Pharmacol. 2020; 13 (8): 885-897. https://doi.org/10.1080/17512433.2020.1796637

2. Semba R.D. On the ‘discovery’ of vitamin A. Ann. Nutr. Metab. 2012; 61(3): 192-198. https://doi.org/10.1159/000343124

3. Hartmann D., Bollag W. Historical aspects of the oral use of retinoids in acne. J. Dermatol. 1993; 20 (11): 674-678. https://doi.org/10.1111/j.1346-8138.1993.tb01362.x

4. Goldstein J.A., Comite H., Mescon H., Pochi P.E. Isotretinoin in the treatment of acne: histologic changes, sebum production, and clinical observations. Arch. Dermatol. 1982; 118 (8): 555-558.

5. Peck G.L., Olsen T.G., Butkus D., Pandya M., Arnaud-Battandier J., Gross E.G., Windhorst D.B., Cheripko J. Isotretinoin versus placebo in the treatment of cystic acne. A randomized double-blind study. J. Am. Acad. Dermatol. 1982; 6 (4): 735-745. https://doi.org/10.1016/s0190-9622(82)70063-5

6. Dalziel K., Kingston T., Marks R., The effects of isotretinoin on the pathology of early acne papules. Clinical and Experimental Dermatology. 1985; 10 (4): 365-370. https://doi.org/10.1111/j.1365-2230.1985.tb00583.x

7. Zelickson A.S., Strauss J.S., Mottaz J. Ultrastructural changes in sebaceous glands following treatment of cystic acne with isotretinoin. Am. J. Dermatopathol. 1986; 8 (2): 139-143. https://doi.org/10.1097/00000372-198604000-00008

8. Zelickson A.S., Strauss J.S., Mottaz J. Ultrastructural changes in open comedones following treatment of cystic acne with isotretinoin. Am. J. Dermatopathol. 1985; 7 (3): 241-244. https://doi.org/10.1097/00000372-198506000-00005

9. Plewig G., Dressel H., Pfleger M., Michelsen S., Kligman A.M. Low dose isotretinoin combined with tretinoin is effective to correct abnormalities of acne. J. Dtsch. Dermatol. Ges. 2004; 2 (1): 31-45. https://doi.org/10.1046/j.1439-0353.2004.03739.x

10. Tschan T., Steffen H., Supersaxo A. Sebaceous-gland deposition of isotretinoin after topical application: an in vitro study using human facial skin. Skin Pharmacol. 1997; 10 (3): 126-134. https://doi.org/10.1159/000211477

11. Vahlquist A., Rollman O., Holland D.B., Cunliffe W.J. Isotretinoin treatment of severe acne affects the endogenous concentration of vitamin A in sebaceous glands. J. Invest. Dermatol. 1990; 94 (4): 496-498. https://doi.org/10.1111/1523-1747.ep12874677

12. Nelson A.M., Zhao W., Gilliland K.L., Zaenglein A.L., Liu W., Thiboutot D.M. Isotretinoin temporally regulates distinct sets of genes in patient skin. J. Invest. Dermatol. 2009; 129 (4): 1038-1042. https://doi.org/10.1038/jid.2008.338

13. Randolph R.K., Simon M. Dermal fibroblasts actively metabolize retinoic acid but not retinol. J. Invest. Dermatol. 1998; 111 (3): 478-484. https://doi.org/10.1046/j.1523-1747.1998.00307.x

14. Baron J.M., Heise R., Blaner W.S., Neis M., Joussen S., Dreuw A., Marquardt Y., Saurat J.H., Merk H.F., Bickers D.R., Jugert F.K. Retinoic acid and its 4-oxo metabolites are functionally active in human skin cells in vitro. J. Invest. Dermatol. 2005; 125 (1): 143-153. https://doi.org/10.1111/j.0022202X.2005.23791.x

15. Nelson A.M., Gilliland K.L., Cong Z., Thiboutot D.M. 13-cis Retinoic acid induces apoptosis and cell cycle arrest in human SEB-1 sebocytes. J. Invest. Dermatol. 2006; 126 (10): 2178-2189. https://doi.org/10.1038/sj.jid.5700289

16. Nelson A.M., Zhao W., Gilliland K.L., Zaenglein A.L., Liu W., Thiboutot D.M. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin mediates 13-cis retinoic acid-induced apoptosis of human sebaceous gland cells. J. Clin. Invest. 2008; 118 (4): 1468-1478. https://doi.org/10.1172/JCI33869

17. Nelson A.M., Zhao W., Gilliland K.L., Zaenglein A.L., Liu W., Thiboutot D.M. Early gene changes induced by isotretinoin in the skin provide clues to its mechanism of action. Dermatoendocrinol. 2009; 1 (2): 100-101. https://doi.org/10.4161/derm.1.2.8107

18. Nelson A.M., Zhao W., Gilliland K.L., Zaenglein A.L., Liu W., Thiboutot D.M. Temporal changes in gene expression in the skin of patients treated with isotretinoin provide insight into its mech anism of action. Dermatoendocrinol. 2009; 1 (3): 177-187. https://doi.org/10.4161/derm.1.3.8258

19. Dispenza M.C., Wolpert E.B., Gilliland K.L., Dai J.P., Cong Z., Nelson A.M., Thiboutot D.M. Systemic isotretinoin therapy normalizes exaggerated TLR-2-mediated innate immune responses in acne patients. J. Invest. Dermatol. 2012; 132 (9): 2198-2205. https://doi.org/10.1038/jid.2012.111

20. Lumsden K.R., Nelson A.M., Dispenza M.C., Gilliland K.L., Cong Z., Zaenglein A.L., Thiboutot D.M. Isotretinoin increases skin-surface levels of neutrophil gelatinase-associated lipocalin in patients treated for severe acne. Br. J. Dermatol. 2011; 165 (2): 302-310. https://doi.org/10.1111/j.13652133.2011.10362.x

21. Agamia N.F., Hussein O.M., Abdelmaksoud R.E., Abdalla D.M., Talaat I.M., Zaki E.I., El Tawdy A., Melnik B.C. Effect of oral isotretinoin on the nucleo-cytoplasmic distribution of FoxO1 and FoxO3 proteins in sebaceous glands of patients with acne vulgaris. Exp. Dermatol. 2018; 27 (12): 1344-1351. https://doi.org/10.1111/exd.13787

22. Agamia N.F., El Mulla K.F., Alsayed N.M., Ghazala R.M., El Maksoud R.E.A., Abdelmeniem I.M., Talaat I.M., Zaki I.I., Sabah R.M., Melnik B.C. Isotretinoin treatment upregulates the expression of p53 in the skin and sebaceous glands of patients with acne vulgaris. Arch. Dermatol. Res. 2023; 315 (5): 13551365. https://doi.org/10.1007/s00403-022-02508-y

23. Schroeder M., Zouboulis C.C. All-trans-retinoic acid and 13-cis-retinoic acid: pharmacokinetics and biological activity in different cell culture models of human keratinocytes. Horm. Metab. Res. 2007; 39 (2): 136-140. https://doi.org/10.1055/s-2007-961813

24. Maddin S., Lauharanta J., Agache P., Burrows L., Zultak M., Bulger L. Isotretinoin improves the appearance of photodamaged skin: results of a 36week, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. J. Am. Acad. Dermatol. 2000; 42 (1): 56-63. https://doi.org/10.1016/s0190-9622(00)90009-4

25. Kalil C.L., Fachinello F.Z., Lamb F.M., Comunello L.N. Use of oral isotretinoin in photoaging therapy. Skinmed. 2008; 7 (1): 10-14. https://doi.org/10.1111/j.1540-9740.2007.07145.x

26. Rabello-Fonseca R.M., Azulay D.R., Luiz R.R., Mandarim-de-Lacerda C.A., Cuzzi T., Manela-Azulay M. Oral isotretinoin in photoaging: clinical and histopathological evidence of efficacy of an off-label indication. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2009; 23 (2): 115-123. https://doi.org/10.1111/j.1468-3083.2008.02947.x

27. Bagatin E., Guadanhim L.R., Enokihara M.M., Sanudo A., Talarico S., Miot H.A., Gibson L. Low-dose oral isotretinoin versus topical retinoic acid for photoaging: a randomized, comparative study. Int. J. Dermatol. 2014; 53 (1): 114-122. https://doi.org/10.1111/ijd.12191

28. Bravo B.S., Azulay D.R., Luiz R.R., Mandarim-De-Lacerda C.A., Cuzzi T., Azulay M.M. Oral isotretinoin in photoaging: objective histological evidence of efficacy and durability. An. Bras. Dermatol. 2015; 90 (4): 479-486. https://doi.org/10.1590/abd1806-4841.20153703

29. Weiss J.S., Ellis C.N., Headington J.T., Tincoff T., Hamilton T.A., Voorhees J.J. Topical tretinoin improves photoaged skin. A double-blind vehicle-controlled study. JAMA. 1988; 259 (4): 527-532.