Белок HP1 как ключевой регулятор микрофазного разделения гетерохроматина

Белки семейства HP1 (Heterochromatin Protein 1) играют ключевую роль в организации трехмерной структуры генома, участвуя в стабилизации гетерохроматина и формировании пространственных компартментов ядра. В течение длительного времени считалось, что HP1 реализует свои функции посредством механизмов жидкостного фазового разделения (LLPS), однако последние данные указывают на более релевантную роль микрофазного разделения, ведущего к образованию нанодоменов гетерохроматина.

В обзоре представлены современные представления о механизмах компартментализации хроматина при участии HP1, в том числе его связывание с H3K9me2/3-модифицированными нуклеосомами, способность к димеризации и формированию устойчивых межнуклеосомных взаимодействий. Особое внимание уделено нанодоменам гетерохроматина как структурным единицам микрофазного разделения, их инициации белками ATRX, PAX3/9 и ADNP, а также термодинамическим параметрам, регулирующим их размер и стабильность. Обсуждаются различия между моделями микрофазного разделения и коллапсированной глобулы, роль HP1 в эмбриональном развитии и клеточной дифференцировке, а также участие гистона H1 и других факторов в поддержании Bкомпартментов. Представленные данные подчеркивают значимость HP1 в формировании эпигенетического ландшафта ядра и открывают перспективы для дальнейших биофизических и биомедицинских исследований в области регуляции геномной архитектуры.

1. Messina G., Celauro E., Marsano R.M., Prozzillo Y., Dimitri P. Epigenetic Silencing of P-Element Reporter Genes Induced by Transcriptionally Active Domains of Constitutive Heterochromatin in Drosophila melanogaster. Genes (Basel). 2022; 14 (1): 12. https://doi.org/10.3390/genes14010012

2. Singh P.B., Belyakin S.N., Laktionov P.P. Biology and Physics of Heterochromatin-Like Domains/Complexes. Cells. 2020; 9 (8): 1881. https://doi.org/10.3390/cells9081881

3. Singh P.B., Newman A.G. On the relations of phase separation and Hi-C maps to epigenetics. R. Soc. Open Sci. 2020; 7 (2):191976. https://doi.org/10.1098/rsos.191976

4. Grewal S.I.S. The molecular basis of heterochromatin assembly and epigenetic inheritance. Mol Cell. 2023; 83 (11): 1767-1785. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2023.04.020.

5. Keenen M.M., Brown D., Brennan L.D., Renger R., Khoo H., Carlson C.R., Huang B., Grill S.W., Narlikar G.J., Redding S. HP1 proteins compact DNA into mechanically and positionally stable phase separated domains. Elife. 2021; 10: e64563. https://doi.org/10.7554/eLife.64563

6. Packiaraj J., Thakur J. DNA satellite and chromatin organization at mouse centromeres and pericentromeres. Genome Biol. 2024; 25 (1): 52. https://doi.org/10.1186/s13059-024-03184-z

7. Phan T.M., Kim Y.C., Debelouchina G.T., Mittal J. Interplay between charge distribution and DNA in shaping HP1 paralog phase separation and localization. Elife. 2024; 12: RP90820. https://doi.org/10.7554/eLife.90820

8. Qin W., Stengl A., Ugur E., Leidescher S., Ryan J., Cardoso M.C., Leonhardt H. HP1β carries an acidic linker domain and requires H3K9me3 for phase separation. Nucleus. 2021; 12 (1): 44-57. https://doi.org/10.1080/19491034.2021.1889858

9. González J., Bosch-Presegué L., Marazuela-Duque A., Guitart-Solanes A., Espinosa-Alcantud M., Fernandez A.F., Brown J.P., Ausió J., Vazquez B.N., Singh P.B., Fraga M.F., Vaquero A. A complex interplay between H2A.Z and HP1 isoforms regulates pericentric heterochromatin. Front. Cell. Dev. Biol. 2023; 11: 1293122. https://doi.org/10.3389/fcell.2023.1293122

10. Di Stefano M., Nützmann H.W., Marti-Renom M.A., Jost D. Polymer modelling unveils the roles of heterochromatin and nucleolar organizing regions in shaping 3D genome organization in Arabidopsis thaliana. Nucleic Acids Res. 2021; 49 (4): 1840-1858. https://doi.org/10.1093/nar/gkaa1275

11. Erdel F., Rippe K. Formation of Chromatin Subcompartments by Phase Separation. Biophys J. 2018; 114 (10): 2262-2270. https://doi.org/10.1016/j.bpj.2018.03.011

12. Singh P.B., Newman A.G. HP1-Driven Micro-Phase Separation of Heterochromatin-Like Domains/Complexes. Epigenet Insights. 2022; 15: 25168657221109766. https://doi.org/10.1177/25168657221109766

13. Schoelz J.M., Riddle N.C. Functions of HP1 proteins in transcriptional regulation. Epigenetics Chromatin. 2022; 15 (1): 14. https://doi.org/10.1186/s13072-022-00453-8

14. Zenk F., Zhan Y., Kos P., Löser E., Atinbayeva N., Schächtle M., Tiana G., Giorgetti L., Iovino N. HP1 drives de novo 3D genome reorganization in early Drosophila embryos. Nature. 2021; 593 (7858): 289-293. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03460-z

15. Belaghzal H., Borrman T., Stephens A.D., Lafontaine D.L., Venev S.V., Weng Z., Marko J.F., Dekker J. Liquid chromatin Hi-C characterizes compartment-dependent chromatin interaction dynamics. Nat. Genet. 2021; 53 (3): 367-378. https://doi.org/10.1038/s41588-021-00784-4

16. Ahmad H., Chetlangia N., Prasanth S.G. Chromatin's Influence on Pre-Replication Complex Assembly and Function. Biology (Basel). 2024; 13 (3): 152. https://doi.org/10.3390/biology13030152

17. Yusufova N., Kloetgen A., Teater M., Osunsade A., Camarillo J.M., Chin C.R., Doane A.S., Venters B.J., Portillo-Ledesma S., Conway J., Phillip J.M., Elemento O., Scott D.W., Béguelin W., Licht J.D., Kelleher N.L., Staudt L.M., Skoultchi A.I., Keogh M.C., Apostolou E., Mason C.E., Imielinski M., Schlick T., David Y., Tsirigos A., Allis C.D., Soshnev A.A., Cesarman E., Melnick A.M. Histone H1 loss drives lymphoma by disrupting 3D chromatin architecture. Nature. 2021; 589 (7841): 299-305. https://doi.org/10.1038/s41586-020-3017-y

18. Doyle E.J., Morey L., Conway E. Know when to fold 'em: Polycomb complexes in oncogenic 3D genome regulation. Front. Cell. Dev. Biol. 2022; 10: 986319. https://doi.org/10.3389/fcell.2022.986319

19. Singh P.B., Belyakin S.N., Laktionov P.P. Biology and Physics of Heterochromatin-Like Domains/Complexes. Cells. 2020; 9 (8):1881. https://doi.org/10.3390/cells9081881

20. Thorn G.J., Clarkson C.T., Rademacher A. DNA sequence-dependent formation of heterochromatin nanodomains. Nat. Commun. 2022; 13: 1861. https://doi.org/10.1038/s41467-022-29360-y

21. Falk M., Feodorova Y., Naumova N., Imakaev M., Lajoie B.R., Leonhardt H., Joffe B., Dekker J., Fudenberg G., Solovei I., Mirny L.A. Heterochromatin drives compartmentalization of inverted and conventional nuclei. Nature. 2019; 570 (7761): 395-399. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1275-3

22. Shao Z., Lu J., Khudaverdyan N. Multilayered heterochromatin interaction as a switch for DIM2-mediated DNA methylation. Nat. Commun. 2024; 15: 6815. https://doi.org/10.1038/s41467-024-51246-4