medecolМедицина и экологияMedicine and ecology2305-60452305-6053Карагандинский медицинский университет10.59598/ME-2305-6045-2024-111-2-64-73medecol-688Research ArticleКЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНАCLINICAL MEDICINEАнализ вклада полиморфизмов генов системы гемостаза и генов фолатного цикла в генетическую предрасположенность к развитию тромбозов у пациентов с Ph-негативными миелопролиферативными неоплазиями в Республике УзбекистанAnalysis of the contribution of polymorphisms of hemostasis system genes and folate cycle genes to the genetic presposition to the development of thrombosis in patients with Ph-negative myeloproliferative neoplasia in the Republic of UzbekistanБергерИ. В.BergerI. V.

Инна Викторовна Бергер – PhD, старший научный сотрудник, заместитель главного врача 

г. Ташкент, Чиланзарский район, ул. Арнасай, 16/1А

Inna Viktorovna Berger – Doctor of Philosophy, Deputy Chief Physician, Hematologist

Tashkent city, Chilanzar district, Arnasai str., 16/1A

innaberger@mail.ruАссесороваЮ. Ю.AssesorovaYu. Yu.

г. Ташкент, Чиланзарский район, ул. Арнасай, 16/1А

Tashkent city, Chilanzar district, Arnasai str., 16/1A

rigiatm@exat.uzМахмудоваА. Д.MakhmudovaA. D.

г. Ташкент, Чиланзарский район, ул. Арнасай, 16/1А

Tashkent city, Chilanzar district, Arnasai str., 16/1A

rigiatm@exat.uzРеспубликанский специализированный научно-практический медицинский центр гематологии Республики УзбекистанУзбекистанRepublican specialized scientific and practical medical center of hematology of the Republic of UzbekistanUzbekistan202430072024026473Copyright © Бергер И.В., Ассесорова Ю.Ю., Махмудова А.Д., 20242024Бергер И.В., Ассесорова Ю.Ю., Махмудова А.Д.Berger I.V., Assesorova Y.Y., Makhmudova A.D.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://medecol.qmu.kz/jour/article/view/688

Тромботические осложнения нередко осложняют течение основного заболевания у больных хронической миелопролиферативной неоплазией. Однако тромбоэмболическое состояние отмечается не у всех больных.

Целью исследования стала оценка частоты носительства полиморфных генов свертывающей системы крови и генов метаболизма фолатов и вклада генетических вариантов в развитие тромбозов у пациентов с хронической Ph-негативной миелопролиферативной неоплазией (ХМПН).

Материалы и методы

Материалы и методы. Молекулярно-генетическое тестирование на наличие генетических вариантов с оценкой частоты их встречаемости и аллельной нагрузки было проведено у 142 пациентах с ХМПН. Исследовались полиморфизмы генов фолатного цикла – A2756G (Asp919Gly) гена MTR, C677T (Ala22Val) гена MTHFR, A66G (ILe22Met) гена MTRR (rs1801394), а также мутаций генов факторов свертывания крови – G( 455)A гена FGB, G20210A гена F2, G10976A (Arg353Gln) гена F7, G1691A (Arg506Gln) гена F5. Исследование проводилось методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени; биологическим материалом для теста служила цельная кровь.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Исследование показало, что лишь 6 из 50 (12%) пациентов с тромботическими осложнениями не имели изменений в изучаемых генах, тогда как у 88% пациентов был обнаружен тот или иной генотипический вариант, что может свидетельствовать о высокой вероятности вовлечения наследственного генетического фактора в развитие гиперкоагуляции и тромботических осложнений у больных ХМПН.

Выводы

Выводы. Всестороннее исследование роли, взаимодействия и условий функционирования генов, контролирующих процессы свертывания крови у больных Ph-отрицательными ХМПН, позволит понять причины нарушений системы гемостаза и разработать эффективные меры по профилактике тромботических осложнений у данной категории больных.

Thrombotic complications often complicate the course of the underlying disease in patients with chronic myeloproliferative neoplasia. However, a thromboembolic condition is not observed in all patients.

The aim of the study was to assess the carriage frequency of polymorphic genes of the blood coagulation system and folate metabolism genes and the contribution of genetic variants to the development of thrombosis in patients with chronic Ph-negative myeloproliferative neoplasia (CMPN).

Materials and methods

Materials and methods. Molecular genetic testing for the presence of genetic variants with an assessment of their frequency of occurrence and allelic load was carried out in 142 patients with CMPN. We studied polymorphisms of the folate cycle genes – A2756G (Asp919Gly) of the MTR gene, C677T (Ala22Val) of the MTHFR gene, A66G (ILe22Met) of the MTRR gene (rs1801394), as well as mutations of the genes of blood coagulation factors – G(455)A of the FGB gene, G20210A of the F2 gene, G10976A (Arg353Gln) of the F7 gene, G1691A (Arg506Gln) of the F5 gene. The study was carried out using real-time polymerase chain reaction (PCR); The biological material for the test was whole blood.

Results and discussion

Results and discussion. The study showed that only 6 out of 50 (12%) patients with thrombotic complications had no changes in the genes studied, while 88% of patients had one or another genotypic variant, which may indicate a high probability of involvement of a hereditary genetic factor in the development of hypercoagulability and thrombotic complications in patients with chronic MPN.

Conclusions

Conclusions. A comprehensive study of the role, interaction and operating conditions of genes that control blood coagulation processes in patients with Ph-negative chronic MPN will make it possible to understand the causes of hemostatic system disorders and develop effective measures to prevent thrombotic complications in this category of patients.

тромбозыгенетические полиморфизмыгены гемостазагены фолатного цикламиелопролиферативные неоплазииthrombosisgenetic polymorphismshemostasis genesfolate cycle genesmyeloproliferative neoplasiaReferencesАндреенко Е. Ю. Прогностическая значимость носительства аллельных вариантов генов, контролирующих систему гемостаза, и их сочетания с традиционными факторами риска в раннем развитии ишемической болезни сердца / Е. Ю. Андреенко, Л. М. Самоходская, А. В. Ба лацкий //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2011. – Т. 10, №8. – С. 32-39.Andreenko E. Ju. Prognosticheskaja znachimost' nositel'stva allel'nyh variantov genov, kontrolirujushhih sistemu gemostaza, i ih sochetanija s tradicionnymi faktorami riska v rannem razvitii ishemicheskoj bolezni serdca /E. Ju. Andreenko, L. M. Samohodskaja, A. V. Balackij //Kardiovaskuljarnaja terapija i profilaktika. – 2011. – T. 10, №8. – S. 32-39.Блинова Е. А. Этиология и патогенез тромбофилии /Е. А. Блинова, И. В. Гребенникова // Международный студенческий научный вестник. – 2016. – №4-2. – С.143-144.Blinova E. A. Jetiologija i patogenez trombofilii /E. A. Blinova, I. V. Grebennikova //Mezhdunarodnyj studencheskij nauchnyj vestnik. – 2016. – №4-2. – S.143-144.Васильев С. А. Тромбозы и тромбофилии: классификация, диагностика, лечение, профилактика /С. А. Васильев, В. Л. Виноградов, А. Н. Смирнов //РМЖ. Медицинское обозрение. – 2013. – Т. 21, №17. – С. 896.Vasil'ev S. A. Trombozy i trombofilii: klassifikacija, diagnostika, lechenie, profilaktika / S. A. Vasil'ev, V. L. Vinogradov, A. N. Smirnov //RMZh. Medicinskoe obozrenie. – 2013. – T. 21, №17. – S. 896.Воробьев А. И. Гиперкоагуляционный синдром: классификация, патогенез, диагностика, терапия /А. И. Воробьев, С. А. Васильев, В. М. Городецкий //Гематология и трансфузиология. – 2016. – №3. – С.116-122.Vorob'ev A. I. Giperkoaguljacionnyj sindrom: klassifikacija, patogenez, diagnostika, terapija /A. I. Vorob'ev, S. A. Vasil'ev, V. M. Gorodeckij // Gematologija i transfuziologija. – 2016. – №3. – S.116-122.Меликян А. Л. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) /А. Л. Меликян, А. Г. Туркина, К. М. Абдулкадыров //Гематология и трансфузиология. – 2014. – Т. 59, №4. – С. 31-56.Melikjan A. L. Klinicheskie rekomendacii po diagnostike i terapii Ph-negativnyh mieloproliferativnyh zabolevanij (istinnaja policitemija, jessencial'naja trombocitemija, pervichnyj mielofibroz) /A. L. Melikjan, A. G. Turkina, K. M. Abdulkadyrov //Gematologija i transfuziologija. – 2014. – T. 59, №4. – S. 31-56.Самойленко В. В. Тромбофилия: диагностика и лечение. Место и роль лабораторной диагностики //Матер. науч.-практ. конф. «Тромбозы и тромбофилии в практике врача-флеболога». – М., 2018. – C. 24-26.Samojlenko V. V. Trombofilija: diagnostika i lechenie. Mesto i rol' laboratornoj diagnostiki //Mater. nauch.-prakt. konf. «Trombozy i trombofilii v praktike vracha-flebologa». – M., 2018. – C. 24-26.Фетисова И. Н. Полиморфизм генов фолатного обмена и болезни человека /И. Н. Фетисова, А. С. Добролюбов, М. А. Липин //Вестник новых медицинских технологий. – 2007. – Т. Х, №1. – С. 71-74.Fetisova I. N. Polimorfizm genov folatnogo obmena i bolezni cheloveka /I. N. Fetisova, A. S. Dob- roljubov, M. A. Lipin //Vestnik novyh medicinskih tehnologij. – 2007. – T. H, №1. – S. 71-74.Филатова Е. А. Наследственная гематогенная тромбофилия, манифестирующая тромбоэмболией легочной артерии /Е. А. Филатова, Т. В. Есенина, К. М. Мишкурова //Амурский мед. журнал. – 2018. – №1-2 (20-21). – С. 25-29.Filatova E. A. Nasledstvennaja gematogennaja trombofilija, manifestirujushhaja trombojemboliej legochnoj arterii /E. A. Filatova, T. V. Esenina, K. M. Mishkurova //Amurskij med. zhurnal. – 2018. – №1-2 (20-21). – S. 25-29.Barbosa P. R. Association between decreased vitamin levels and MTHFR, MTR and MTRR gene polymorphisms as determinants for elevated total homocysteine concentrations in pregnant women / P. R. Barbosa, S. P. Stabler, A. L. Machado //Eur. J. Clin. Nutr. – 2008. – V. 62 (8). – P. 1010-1021.Barbosa P. R. Association between decreased vitamin levels and MTHFR, MTR and MTRR gene polymorphisms as determinants for elevated total homocysteine concentrations in pregnant women / P. R. Barbosa, S. P. Stabler, A. L. Machado //Eur. J. Clin. Nutr. – 2008. – V. 62 (8). – P. 1010-1021.Butt C. Combined carrier status of prothrombin 20210A and factor XIII-A Leu34 alleles as a strong risk factor for myocardial infarction: evidence of a gene-gene interaction /C. Butt, H. Zheng, E. Randell //Blood. – 2021. – V. 102, №4. – P. 1558-1559.Butt C. Combined carrier status of prothrombin 20210A and factor XIII-A Leu34 alleles as a strong risk factor for myocardial infarction: evidence of a gene-gene interaction /C. Butt, H. Zheng, E. Randell //Blood. – 2021. – V. 102, №4. – P. 1558-1559.Cai B. Genetic variant in MTRR, but not MTR, is associated with risk of congenital heart disease: an integrated meta-analysis /B. Cai, T. Zhang, R. Zhong //PLoS One. – 2014. – V. 9 (3). – e89609.Cai B. Genetic variant in MTRR, but not MTR, is associated with risk of congenital heart disease: an integrated meta-analysis /B. Cai, T. Zhang, R. Zhong //PLoS One. – 2014. – V. 9 (3). – e89609.Duangnapasatit D. Clinical Manifestations and Risk Factors for Complications of Philadelphia Chromosome-Negative Myeloproliferative Neoplasms /D. Duangnapasatit, E. Rattarittamrong, T. Rattanathammethee //Asian Pac. J. Cancer. Prev. – 2015. – V.16 (12). – P. 5013-5018.Duangnapasatit D. Clinical Manifestations and Risk Factors for Complications of Philadelphia Chromosome-Negative Myeloproliferative Neoplasms /D. Duangnapasatit, E. Rattarittamrong, T. Rattanathammethee //Asian Pac. J. Cancer. Prev. – 2015. – V.16 (12). – P. 5013-5018.Feix A. Methionine synthase reductase MTRR 66A>G has no effect on total homocysteine, folate, and Vitamin B12 concentrations in renal transplant patients /A. Feix, W. C. Winkelmayer, C. Eberle // Atherosclerosis. – 2004. – V. 174. – P. 43-48.Feix A. Methionine synthase reductase MTRR 66A>G has no effect on total homocysteine, folate, and Vitamin B12 concentrations in renal transplant patients /A. Feix, W. C. Winkelmayer, C. Eberle // Atherosclerosis. – 2004. – V. 174. – P. 43-48.Kurzawińska G. Genetic conditioned changes in activity of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) and recurrent miscarriages / G. Kurzawińska, A. Seremak-Mrozikiewicz, K. Drews //Ginekol. Pol. – 2009. – V. 80 (10). – P. 762-767.Kurzawińska G. Genetic conditioned changes in activity of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) and recurrent miscarriages / G. Kurzawińska, A. Seremak-Mrozikiewicz, K. Drews //Ginekol. Pol. – 2009. – V. 80 (10). – P. 762-767.Mahmoodi B. K. Venous thromboembolism and predictive value of screening asymptomatic relatives of patients with hereditary deficiencies of protein S, protein C or antithrombin /B. K. Mahmoodi, J-L. P. Brouwer, M. K. Ten Kate //J. Thromb. Haemost. – 2018. – V. 8 (6). – P. 1193-1200.Mahmoodi B. K. Venous thromboembolism and predictive value of screening asymptomatic relatives of patients with hereditary deficiencies of protein S, protein C or antithrombin /B. K. Mahmoodi, J-L. P. Brouwer, M. K. Ten Kate //J. Thromb. Haemost. – 2018. – V. 8 (6). – P. 1193-1200.Martiskainen M. Fibrinogen gene promoter -455 A allele as a risk factor for lacunar stroke / M. Martiskainen, T. Pohjasvaara, J. Mikkelsson // Stroke. – 2020. – V. 34, №4. – P. 886-891.Martiskainen M. Fibrinogen gene promoter -455 A allele as a risk factor for lacunar stroke / M. Martiskainen, T. Pohjasvaara, J. Mikkelsson // Stroke. – 2020. – V. 34, №4. – P. 886-891.Noori N. Are polymorphisms in MTRR A66G and MTHFR C677T genes associated with congenital heart diseases in Iranian population? /N. Noori, E. Miri-Moghaddam, A. Dejkam //Caspian J. Intern. Med. – 2017. – V. 8 (2). – P. 83-90.Noori N. Are polymorphisms in MTRR A66G and MTHFR C677T genes associated with congenital heart diseases in Iranian population? /N. Noori, E. Miri-Moghaddam, A. Dejkam //Caspian J. Intern. Med. – 2017. – V. 8 (2). – P. 83-90.Pishva S. R. Analysis of MTHFR and MTRR Gene Polymorphisms in Iranian Ventricular Septal Defect Subjects /S. R. Pishva, R. Vasudevan, A. Etemad //Int. J. Mol. Sci. – 2013. – V. 14 (2). – P. 2739-2752.Pishva S. R. Analysis of MTHFR and MTRR Gene Polymorphisms in Iranian Ventricular Septal Defect Subjects /S. R. Pishva, R. Vasudevan, A. Etemad //Int. J. Mol. Sci. – 2013. – V. 14 (2). – P. 2739-2752.Ramzi M. Coagulation factor VII gene polymorphisms and cardiovascular diseases in Iranian population /M. Ramzi, N. Cohan, M. Yavarian //J. Indian College of Cardiology. – 2013. – V. 3, №1. – P. 6-8.Ramzi M. Coagulation factor VII gene polymorphisms and cardiovascular diseases in Iranian population /M. Ramzi, N. Cohan, M. Yavarian //J. Indian College of Cardiology. – 2013. – V. 3, №1. – P. 6-8.Rosendaal F. R. A common prothrombin variant (20210 G to A) increases the risk of myocardial infarction in young women /F. R. Rosendaal, D. S. Siscovick, S. M. Schwartz //Blood. – 2017. – V. 90, №5. – P. 1747-1750.Rosendaal F. R. A common prothrombin variant (20210 G to A) increases the risk of myocardial infarction in young women /F. R. Rosendaal, D. S. Siscovick, S. M. Schwartz //Blood. – 2017. – V. 90, №5. – P. 1747-1750.Semmler A. Homocysteine plasma levels in patients treated with antiepileptic drugs depend on folate and vitamin B12 serum levels, but not on genetic variants of homocysteine metabolism / A. Semmler, S. Moskau-Hartmann, B. Stoffel-Wagner //Clin. Chem. Lab. Med. – 2013. – V. 51(3). – P. 665-669.Semmler A. Homocysteine plasma levels in patients treated with antiepileptic drugs depend on folate and vitamin B12 serum levels, but not on genetic variants of homocysteine metabolism / A. Semmler, S. Moskau-Hartmann, B. StoffelWagner //Clin. Chem. Lab. Med. – 2013. – V. 51(3). – P. 665-669.Szotowski B. Procoagulant soluble tissue factor is released from endothelial cells in response to inflammatory cytokines /B. Szotowski, S. Antoniak, W. Poller //Cir. Res. – 2019. – V. 12. – P. 1233-1239.Szotowski B. Procoagulant soluble tissue factor is released from endothelial cells in response to inflammatory cytokines /B. Szotowski, S. Antoniak, W. Poller //Cir. Res. – 2019. – V. 12. – P. 1233-1239.Yu D. Association between methionine synthase reductase A66G polymorphism and the risk of congenital heart defects: evidence from eight casecontrol studies /D. Yu, L. Yang, S. Shen //Pediatr. Cardiol. – 2014. – V. 35 (7). – P. 1091-1098.Yu D. Association between methionine synthase reductase A66G polymorphism and the risk of congenital heart defects: evidence from eight casecontrol studies /D. Yu, L. Yang, S. Shen //Pediatr. Cardiol. – 2014. – V. 35 (7). – P. 1091-1098.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.